Pharmazeutische Chemie

A Dual Modulator of Farnesoid X Receptor and Soluble Epoxide Hydrolase to Counter Nonalcoholic Steatohepatitis

Dr. Daniel Merk, ETH Zürich

Veröffentlicht in: Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60(18), 7703-7724

Die nicht-alkoholische Fettleber und die nicht-alkoholische Steatohepatitis als deren fortgeschrittene Form gelten als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms. Die Forschungsgruppe um Dr. Merk hat einen experimentellen Wirkstoff entwickelt, der simultan zwei biologische Zielstrukturen moduliert, deren jeweilige Wirksamkeit bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis in klinischen Studien bzw. funktionellen Tiermodellen belegt ist. Insbesondere die Aktivierung des farnesoiden X-Rezeptors (FXR), die antisteatoide und antifibrotische Effekte in klinischen Studien zeigte, kombiniert mit der Hemmung der löslichen Epoxidhydrolase (sEH) als entzündungshemmende Strategie verspricht Synergien. Um dieses duale Konzept zu nutzen, hat das Team Agenten entwickelt, die einen partiellen FXR-Agonismus und eine sEH-hemmende Aktivität ausüben. Die Zusammenführung bekannter Pharmakophoren und die systematische Erforschung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung an beiden Targets ergab duale Modulatoren mit niedriger nanomolarer Potenz. Umfangreiche In-vitro-Charakterisierung bestätigte eine hohe duale Wirksamkeit im zellulären Kontext in Kombination mit einer geringen Toxizität, und die Daten des Piloten in vivo zeigten eine positive Pharmakokinetik sowie eine Beteiligung an beiden Targets in vivo.